世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症数据，中国结直肠癌新发病例达到56万，已成为我国第二大高发癌症。免疫治疗近两年是肿瘤治疗的热点，不同于微卫星高度不稳定（MSI-H）型肿瘤，单药免疫治疗在微卫星稳定（MSS）型结直肠癌中收效甚微。免疫联合靶向药物，不失为一个新的思考方向。 2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，公布了一项应用小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂，治疗晚期结直肠癌患者的Ib期研究（REGONIVO研究），入组的患者主要为MSS型结直肠癌，研究结果表明瑞戈非尼联合免疫治疗为MSS型结直肠癌患者带来33%的客观缓解率（ORR），患者无进展生存期（PFS）也有明显提高，这也为 “冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的治疗理念提供了一定的参考依据。 基本情况：患者王某，男性，68岁。2018-02因“间断腹痛腹泻3月余”入院。 现病史：2018-02-27，肠镜示：结肠癌。肠镜病理示：（横结肠脾曲）高分化腺癌。胸腹部CT提示双肺未见明显异常，主动脉、冠状动脉硬化；横结肠脾曲管壁局限性增厚，管腔狭窄，考虑占位性病变；腹部实质脏器未见明确转移征象。全身骨显像未见异常。2018-03-06，外院行根治性横结肠癌切除术，见肿瘤呈溃疡型，大小约4.0 cm×3.0 cm×3.0 cm。术后病理：结肠溃疡型腺癌II级浸润肠壁全层达浆膜外、手术两侧切缘未见癌组织、肠旁淋巴结11个未见癌转移。KRAS/NRAS/BRAF：野生型；微卫星稳定性检测：MSS。UGT1A1：野生型。粪常规：隐血(+)。癌胚抗原（CEA）：20 ng/μl↑，超声心动图提示左室射血分数（LVEF）为68%。 既往史：冠心病史8年，碘造影剂过敏史。 个人史：无特殊。 查体：ECOG 0分，BSA 1.67 m2，无特殊阳性体征。 诊断：横结肠溃疡型腺癌（pT4aN0M0，Ⅱb期）；冠心病，心功能I级。 治疗方案：2018年4月-2018年11月，患者术后辅助治疗，FOLFOX6方案化疗12个周期（外院）。 2018年12月至本院就诊，复查：2019-1-17，肝脏磁共振显示：肝脏右叶不规则肿块影，考虑转移病灶（既往碘过敏休克史，未行CT及MRI增强）。2019-1-30，CT提示肝右叶团块状低密度影，建议进一步检查，待排除占位性病变。 诊断：横结肠溃疡型腺癌（pT4aN0M1，IV期），肝转移。 评估：复发风险评分（CRS）1分。 治疗方案：与家属沟通进行同时性切除，但家属考虑高龄、心脏功能差，既往手术并发症多，与家属沟通进行同时性切除，但家属考虑高龄、心脏功能差，既往手术并发症多，家属经商量后考虑拒绝手术及穿刺活检并签署拒绝手术知情同意书。 治疗方案：2019-1-31~2019-2-2，给予患者二线治疗，FOLFIRI+西妥昔单抗（Cetuximab）。 表1：二线治疗方案 复查：患者出现心悸、胸闷等表现。查心电图ST-T段压低，心肌酶轻度升高，脑钠肽前体（pro-BNP）指标为1126 pg/ml，超声心动图显示LVEF 60％，既往冠心病史。 心内科会诊：结合患者既往治疗史，不排除氟尿嘧啶引起的心脏毒性。给予保护心肌、扩张冠脉，对症治疗后心功能恢复正常。 治疗方案：2019-2-15~2019-07-06，二线予以西妥昔单抗（500 mg/m2，1次/2周），雷替曲塞（4 mg，d1），伊立替康（180 mg/m2，d1），两周方案治疗，共11个周期（此阶段将氟尿嘧啶调整为雷替曲塞）。 复查：4周期疗效评价：部分缓解（PR）。 图2：左（ 2019-1-30）、右（2019-03-28） MDT会诊： ①外科会诊：肿瘤较前明显缩小，虽肝脏转移瘤能够切除，但目前心脏功能是否耐受手术有待评估。 ②局部治疗：肝脏转移瘤可采取射频消融等方法（此时肝转移病灶小于3 cm）；因患者高龄、心脏功能较差，可能无法耐受手术，优先推荐局部治疗，家属商量后拒绝肝脏肿瘤的局部治疗。继续化疗4周期。 复查：8周期疗效评价：疾病稳定（SD）。 图3：左（2019-03-28）、右（2019-05-23） 12周期疗效评价：疾病进展（PD）。 图4：左（2019-05-23）、中（2019-07-19）、右（2019-07-24 MRI） 二线疗效评价小结：4疗程后达到PR，8疗程后SD，12疗程后PD。 不良反应：化疗相关——消化道反应I度、骨髓抑制0度。 治疗方案：2019-07-25~2019-09-20，三线治疗，给予患者瑞戈非尼80 mg po qd剂量起始治疗，d1-21；q4w，4周期。 复查：2周期疗效评价：SD病灶略有增大，肿瘤标志物略有升高。 图5： 左（2019-07-24）、右（2019-09-20） 治疗方案：2019-09-30～2019-12-2，后线治疗，瑞戈非尼80 mg po qd d1-21 q4w+卡瑞利珠单抗200 mg ivgtt qd d1 q3w。 复查：3周期疗效评估：SD。 图6： 左（2019-09-20）、右（2019-11-29） MDT会诊：此阶段患者能够耐受手术，但是存在风险，经过充分探讨和家属沟通后，家属同意手术切除。外科会诊：磁共振显示肝脏局部1个5 cm ×4 cm转移灶，可能达到R0切除。 治疗方案：2019-12-23，行肝转移瘤切除术。术中病理：中分化腺癌伴坏死，符合结肠癌肝转移，可见炎性细胞浸润。 复查：磁共振提示，肝右叶不规则囊性肿块，较前明显缩小。2020-2-21发现肝脏左叶新发小结节影，考虑转移。 图7： 左（2019-11-26）、右（2020-02-21） MDT会诊：肝胆外科不建议再次手术，因病灶小，射频消融难以定位，建议密切监测下进行内科治疗；患者此前经瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗后，肿瘤标志物下降，切除组织可见坏死和炎性细胞浸润，考虑治疗有效，遂继续原方案治疗。 治疗方案：2020-01～2020-10，后续治疗，瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗，联合方案同前。 复查：2020-05疗效评价为SD。影像学提示，肝右叶不规则囊性肿块，病灶明显囊变坏死，肝脏左叶小结节影，较前无明显变化。 图8： 左（2020-02-21）、右（2020-05-17） 2020-08疗效评价为SD。影像学提示，肝右叶不规则囊性肿块影，病灶大小基本同前，肝脏左叶小结节影，较前略缩小。 图9： 左（2020-05-17）、右（2020-08-11） 2020-11疗效评价为SD。影像学提示，肝右叶不规则囊性肿块影，病灶大小及信号基本同前，肝脏左叶小结节影，基本同前。 图10： 左（2020-08-11）、右（2020-11-26） 不良反应：2020-10-23，患者由于手足皮肤反应行中药干预。恢复后，继续原方案治疗。肿瘤标志物：CEA&糖类抗原199（CA-199）显著降低。 图11：CEA&CA-199变化情况 该患者经手术后，辅助治采用FOLFOX6、FOLFIRI+西妥昔单抗的治疗方案，因不能耐受氟尿嘧啶而将氟尿嘧啶更换为雷替曲塞，治疗6个月后疗效评价为PD，遂嘱患者三线治疗更换为瑞戈非尼。给予患者瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗后，CEA&CA-199明显下降，疾病得到了较好控制，效果良好，至今患者OS已经超过35个月。 此例病例进一步验证了瑞戈非尼联合免疫治疗在临床中应用的效果良好。此外，我们需要思考，患者若再次PD后续该选择何种治疗方案？
病例分享：锁爱莉 西安交通大学第一附属医院 病例基本信息
第一阶段方案
图1 （左：肝脏MRI，右：上腹部CT）第二阶段方案
第三阶段方案
第四阶段方案
第五阶段方案
第六阶段方案
治疗小结
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